(c) Eric Fontain
Im Jahre 1960 fand der über viele Jahrzehnte andauernde Kampf um die erste Totalsynthese eines der prominentesten Naturstoffe, des Chlorophylls, seinen erfolgreichen Abschluss. Über weite Strecken dieser Zeit stellte die Universtätsstadt München das Zentrum dieser Bemühungen dar. Bereits zum Anfang des 20. Jhdts. gelang Richard Willstätter der Abbau des Chlorophylls bis hin zum Phaephorbid und er führte hieraus die Resynthese durch Veresterung mit Phytol und Wiedereinbau des Magnesiumatoms durch. Sofort nach Abschluss seiner erfolgreichen Arbeiten am Hämin wandte sich dann Hans Fischer in den 30er Jahren dem grünen Blattfarbstoff zu. Unter Einsatz seines enormen und bis heute unerreichten Wissenstandes über die Pyrrolchemie gelang es ihm, die Struktur des Chlorophylls im Jahre 1940 aufzuklären. Die Wirren des Krieges und die damit einhergehenden chaotischen Verhältnisse in den chemischen Laboratorien bis hin zur vollständigen Zerstörung des Instituts machten es Hans Fischer jedoch unmöglich, die angestrebte Synthese erfolgreich zu Ende zu bringen.
Nach Fischers Freitod zum Kriegsende im Jahre 1945 waren seine ehemaligen Mitarbeiter zunächst um den Wiederaufbau des Instituts bemüht und so wurden erst im Laufe der 50er Jahre durch die Arbeiten von Alfred Treibs und Martin Strell neue Versuche unternommen, die noch verbliebenen Lücken im Syntheseplan Fischers zu schließen. Der entscheidende Brückenschlag vom bereits synthetisierten 2-Desvinyl-2-acetyl-isochlorin e4 zum Phaephorbid a, von dem aus bereits Willstätter die letzten Schritte zum Chlorophyll beschrieben hatte, erfolgte Anfang 1960 und wurde in einer kurzen Zuschrift [1] an die Angewandte Chemie im Februar 1960 veröffentlicht.
Die Attraktiviät dieses berühmten Moleküls zog jedoch auch andere Forschergruppen in ihren Bann. Etwa im Jahre 1956 begann Robert B. Woodward an der Harvard University in Cambridge MA sein modernes synthetisches Geschick zu konzentrieren, um im Verlauf von nur vier Jahren zu einer Totalsynthese des Phaephorbids a zu gelangen. Hierbei war eine Mitarbeiterstab von nicht weniger als 17 Chemikern aus der ganzen Welt beteiligt. Die Ergebnisse dieser Arbeiten wurden zunächst im Mai 1960 in einer kurzen Zuschrift [2] im Journal of the American Chemical Society und dann ausführlicher im August desselben Jahres in der Angewandten Chemie veröffentlicht [3].
Obwohl beide Forschergruppen an der TH München und in Harvard nahezu zeitgleich (mit 3 Monaten Vorsprung für München) die Erfolge ihrer Arbeit veröffentlichten, und auch in beiden Publikationen auf die damit erfolgte Totalsynthese von Chlorophyll hingewiesen wurde, geriet der Münchener Beitrag leider nahezu in Vergessenheit. Dies obwohl im Jahr 1960 die Münchener Chlorophyllsynthese auch durch einige internationale Journale angemessen gewürdigt wurde [4]. Doch heutzutage wird leider nurmehr Robert B. Woodward mit diesem wichtigen Meilenstein der organischen Chemie in Verbindung gebracht. „For the outstanding achievements in the art of organic synthesis“ wurde ihm daraufhin 1965 der Chemie-Nobelpreis 1965 verliehen. Natürlich hatte Woodward außer Chlorophyll auch eine Reihe weiterer komplexer Naturstoffe synthetisiert. Es muss zugegeben werden dass sein Syntheseweg zum Chlorophyll zielgerichteter und einfacher war, als es der der Münchener Gruppe es je sein konnte.
Wie es bei vielen „Totalsynthesen“ im Bereich der Naturstoffchemie der Fall ist, hat aller Wahrscheinlichkeit nach keiner der beiden Forschergruppen authentisches Material von Chlorophyll a, das aus den einfachen Pyrrolgrundbausteinen komplett synthetisiert wurde, in den Händen gehalten. Beide Syntheserouten enden beim Phaephorbid a, von dem bekannte Vollendungen der Synthesewege zum Chlorophyll verfügbar waren. Da naturgemäß auch die Arbeiten Woodwards bei einfachen Pyrrolen begannen, liegen letztendlich auch hier die Grundsteine der Synthese in den Arbeiten von Hans Fischer.
Im Bemühen, auch den Münchener Chemikern zur Anerkennung ihrer Leistungen und ihrer Verdienste zu verhelfen, habe ich mit diesem Beitrag den Versuch unternommen, die Verhältnisse um die Priorität der Chlorophyllsynthese darzustellen. Es wäre zumindest ein kleiner Erfolg, wenn die Lexika und Referateorgane (wie z.B. das Römpp-Lexikon Chemie) unter dem Stichwort „Chlorophyll“ auf die Arbeiten von Martin Strell und Alfred Treibs Bezug nehmen würden.
Die Münchener Syntheseroute zum Chlorophyll
Die Harvarder Syntheseroute zum Chlorophyll
Literatur:
[1] M. Strell, A. Kalojanoff, H. Koller „Teilsynthese des Grundkörpers von Chlorophyll a, des Phäophorbids a“, Angew. Chem. 72, 169-170 (1960).
[2] R.B. Woodward et al.“The Total Synthesis of Chlorophyll“, J. Am. Chem. Soc. 82, 3800-3802 (1960).
[3] R.B. Woodward „Totalsynthese des Chlorophylls“, Angew. Chem. 72, 651-662 (1960).
[4] „Chemists Take Different Routes to Chlorophyll a“, Chem. Eng. News, Aug 1, 36-39 (1960).
Die Münchener Syntheseroute zum Chlorophyll
Syntheseübersicht
Über die Verbindungsnummern gelangen Sie zu den zugehörigen Syntheseschritten. Die ursprüngliche Anordnung der Verzweigungen ist beibehalten; auf kleinen Bildschirmen lässt sich die Übersicht seitlich verschieben.
100 → 101
100
Meso-isochlorin-e4-dimethylester (eingesetzt als Fe-Komplex)
↓
Asymm. Cl2CHOEt
H. Fischer, F. Gerner, Justus Liebigs Ann. Chem., 559, 77 (1947)
101 → 102
101
9-Hydroxy-(desoxo)-mesomethylphaeophorbid a
↓
KMnO4 / Pyridin
H. Fischer, F. Gerner, Justus Liebigs Ann. Chem., 559, 77 (1947)
102
Mesomethylphaephorbid a
200 → 201
200
2,4-Dimethylpyrrol
↓
- HCN
- HCl oder NaOH (niedrige Temperatur)
H. Fischer, W. Zerweck, Chem. Ber., 55, 1949 (1922)
201 (Verwendung)
3,5-Dimethylpyrrol-2-carbaldehyd
210 → 211
210
Protohäminchlorid
↓
- HI / AcOH
- Phosphoniumiodid
H. Fischer, A. Treibs, Justus Liebigs Ann. Chem., 450, 132 (1926)
211 (Verwendung)
Opsopyrrolcarbonsäure
220 → 221
220
4-Ethyl-5-formyl-3-methylpyrrol-2-carbonsäureethylester
↓
NaOH 10%
H. Fischer, E. Sturm, H. Friedrich, Justus Liebigs Ann. Chem., 461, 244 (1928)
221 (Verwendung)
4-Ethyl-5-formyl-3-methylpyrrol-2-carbonsäure
230 → 231
230
2-Ethyl-3-propionyl-4-methylpyrrol
↓
H2SO4, H2O
H. Fischer, A. Kürzinger, Hoppe-Seylers Z. Physiolog. Chem., 196, 213 (1931)
231 (Verwendung)
2-Ethyl-4-methylpyrrol
201 → 241, 211 → 241
↓
- HBr / EtOH
- Br2 / AcOH
H. Fischer, H. Schormüller, Justus Liebigs Ann. Chem., 473, 211 (1929)
241 (Verwendung)
Saures Dipyrrylmethen
221 → 251, 231 → 251
↓
- HBr / EtOH
- Br2 / AcOH
H. Fischer, J. Helberger, Justus Liebigs Ann. Chem., 480, 235 (1930), H. Fischer, W. Seidel, L. Le Thierry d’Ennequin, Justus Liebigs Ann. Chem., 500, 137 (1933)
251 (Verwendung)
Basisches Methen
241 → 301, 251 → 301
↓
Bernsteinsäureschmelze
A. Treibs, R. Schmidt, Justus Liebigs Ann. Chem., 577, 105 (1952)
301 → 302
301
2-Desethyl-phylloporphyrin
↓
Fe(II)-acetat / NaCl
CH2N2
H.Fischer, F. Baláz, Justus Liebigs Ann. Chem., 553, 166 (1942)
302 → 303
302
2-Desethyl-phylloporphyrin-methylester Fe-Komplex
↓
Na-amylat
H.Fischer, F. Baláz, Justus Liebigs Ann. Chem., 553, 166 (1942)
303 → 304
303
2-Desvinyl-phyllochlorin-methylester Fe-Komplex
↓
– Fe
KOH / MeOH
M. Strell, A. Kalojanoff, Justus Liebigs Ann. Chem., 577, 97 (1952)
304 → 305
304
2-Desvinyl-phyllochlorin
↓
KMnO4
Pyridin
M. Strell, A. Kalojanoff, Justus Liebigs Ann. Chem., 577, 97 (1952)
305 → 306
305
2-Desvinyl-purpurin 3
↓
- Al-isopropylat
- HBr / AcOH
- CuCN
- Verseifung
- CH2N2
M. Strell, A. Kalojanoff, Justus Liebigs Ann. Chem., 577, 97 (1952)
306 → 307
306
2-Desvinyl-isochlorin e4 dimethylester
↓
Ac2O
H. Fischer, F. Gerner, W. Schmelz, F. Balaz, Justus Liebigs Ann. Chem., 557, 134 (1944)
307 → 308
307
2-Desvinyl-2,6-diacetyl-isochlorin e4 dimethylester
↓
Benzoylchlorid
H. Fischer, F. Gerner, W. Schmelz, F. Balaz, Justus Liebigs Ann. Chem., 557, 134 (1944)
308 → 309
308
2-Desvinyl-2-acetyl-isochlorin e4 dimethylester
↓
NaBH4
M. Strell, A. Kalojanoff, H. Koller, Angew. Chem., 72, 169 (1960)
309 → 310
309
2-α-Hydroxy-meso-isochlorin e4 dimethylester
↓
- Fe(II)-acetat / NaCl
- Asymm. Cl2CHOEt
- Verseifung mit NaOH, – Fe
- CH2N2
M. Strell, A. Kalojanoff, H. Koller, Angew. Chem., 72, 169 (1960)
310 → 311
310
2-α-Hydroxy-meso-9-hydroxy-(desoxo)-methyl-phaeophorbid a
↓
PtO2 / O2 / AcOH
M. Strell, A. Kalojanoff, H. Koller, Angew. Chem., 72, 169 (1960)
311 → 424
311
2-α-Hydroxy-mesomethyl-phaeophorbid a
↓
- HCl (partielle Verseifung)
- Hydrolyse
H. Fischer, H. Mittenzwei, D.B. Hevér, Justus Liebigs Ann. Chem., 545, 154 (1940)
424 → 425
424
Phaeophorbid a
↓
Phytol / „Chlorophyllase“
R. Willstätter, A.Stoll, Justus Liebigs Ann. Chem., 378, 18 (1910)
425 → 426
425
Phaeophytin a
↓
MeMgI (Grignard)
R. Willstätter, L. Forsén, Justus Liebigs Ann. Chem., 396, 180 (1913)
426
Chlorophyll a
Die Harvarder Syntheseroute zum Chlorophyll
Syntheseübersicht
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100 → 101
100
2-Formyl-3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol
↓
Malodinitril
H. Fischer, M. Neber, Justus Liebigs Ann. Chem., 496, 1 (1932)
101 → 102
101
2-(β,β-Dicyanovinyl)-3,5-dimethyl-4-ethylpyrrol
↓
SO2Cl2 / AcOH
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
102 (Verwendung)
2-(β,β-Dicyanovinyl)-3-dimethyl-4-ethyl-5-chlor-methylpyrrol
200 → 201
200
3,5-Dicarbethoxy-4-methylpyrrol
↓
- H2SO4
- Decarboxylierung
A. Treibs, R. Schmidt, R. Zinsmeister, Chem. Ber., 90, 79 (1957)
201 (Verwendung)
3-Carbethoxy-4-methylpyrrol
299 → 300
299
2,5-Dicarbethoxy-3-methyl-4-(β,β-dicyanovinyl)-pyrrol
↓
H. Fischer, K. Zeile, Justus Liebigs Ann. Chem., 483, 251 (1930)
300 → 301
300
2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-formylpyrrol
↓
CH3NO2
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
301 → 302
301
2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-(β-nitrovinyl)-pyrrol
↓
NaBH4
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
302 → 303
302
2,5-Dicarboxy-3-methyl-4-(β-nitroethyl)-pyrrol
↓
Decarboxylierung
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
303 → 304
303
3-Methyl-4-(β-nitroethyl)-pyrrol
↓
H2 / PtO2 (Reduktion)
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
304 (Verwendung)
3-Methyl-4-(β-aminoethyl)-pyrrol
400 → 401
400
2-Formyl-3-methyl-4-(β-carboxyethyl)-pyrrol
↓
CH2N2
H. Fischer, Z. Csukás, Justus Liebigs Ann. Chem., 508, 175 (1934)
401 (Verwendung)
2-Formyl-3-methyl-4-(β-carbomethoxyethyl)-pyrrol
102 → 202, 201 → 202
102 (Synthese)
2-(β,β-Dicyanovinyl)-3-dimethyl-4-ethyl-5-chlor-methylpyrrol
+
201 (Synthese)
3-Carbethoxy-4-methylpyrrol
↓
HCl / Ethanol / H2O
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
202 → 203
202
3′,4-Dimethyl-3-ethyl-4′-carbethoxy-5-(β,β-dicyano-vinyl)-3-dipyrrylmethan
↓
ZnCl2 wasserfrei
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
203 → 204
203
3′,4-Dimethyl-3-ethyl-4′-carbethoxy-5-(β,β-dicyano-vinyl)-5′-(β-carbomethoxypropionyl)-dipyrrylmethan
↓
- NaOH
- Diazomethan
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
204 → 205
204
3′,4-Dimethyl-3-ethyl-4′-carbomethoxy-5-formyl-5′-(β-carbomethoxypropionyl)-dipyrrylmethan
↓
Ethylamin
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
205 → 206
205
3′,4-Dimethyl-3-ethyl-4′-carbomethoxy-5-(N-ethylform-imino)-5′-(β-carbomethoxypropionyl)-dipyrrylmethan
↓
H2S, C6H6 / MeOH, NaOMe
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
206 (Verwendung)
3′,4-Dimethyl-3-ethyl-4′-carbomethoxy-5-thioformyl-5′-(β-carbomethoxypropionyl)-dipyrrylmethan
304 → 310, 401 → 310
304 (Synthese)
3-Methyl-4-(β-aminoethyl)-pyrrol
+
401 (Synthese)
2-Formyl-3-methyl-4-(β-carbomethoxyethyl)-pyrrol
↓
HBr / MeOH
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
310 → 311
310
3,3′-Dimethyl-4-(β-aminoethyl)-4′-(β-carbomethoxy-ethyl)-dipyrromethen-dihydrobromid
↓
NaBH4
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
311 (Verwendung)
3,3′-Dimethyl-4-(β-aminoethyl)-4′-(β-carbomethoxy-ethyl)-dipyrrylmethan
311 → 410, 206 → 410
311 (Synthese)
3,3′-Dimethyl-4-(β-aminoethyl)-4′-(β-carbomethoxy-ethyl)-dipyrrylmethan
+
206 (Synthese)
3′,4-Dimethyl-3-ethyl-4′-carbomethoxy-5-thioformyl-5′-(β-carbomethoxypropionyl)-dipyrrylmethan
↓
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
410 → 411
410
↓
HCl / MeOH
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
411 → 412
411
„Hydroporphyrin“-Salz
↓
- I2 im Überschuss
- Ac2O / Pyridin
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
412 → 413
412
„Porphyrin“
↓
Luft / AcOH
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
413 → 414
413
„Porphyrin“
⇅
N2 / AcOH
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
414 → 415
414
„Purpurin“
↓
- HCl / MeOH
- Me2SO4 + NaOH / MeOH
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
415 → 416
415
„Purpurin“
↓
Luft / sichtbares Licht
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
416 → 417
416
„Purpurin“
↓
NaOH / MeOH
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
417 → 418
417
Isopurpurin 5 methylester
↓
NaOH / Dioxan / H2O
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
418 → 419
418
Chlorin 5
↓
Racematspaltung
über das Chininsalz
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
419 → 420
419
Chlorin 5 (optisch aktiv)
↓
CH2N2
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
420 → 421
420
Purpurin 5 dimethylester (optisch aktiv)
↓
HCN in CH2Cl2 / NMe3
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
421 → 422
421
↓
- Zn / AcOH
- CH2N2
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
422 → 423
422
Chlorin e6 dimethylesternitril
↓
HCl / MeOH
R.B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 82, 3800 (1960)
423 → 424
423
Chlorin e6 trimethylester
↓
Cf. A. Stoll, E. Wiedemann, Fortschr. chem. Forsch., 2, 538 (1952)
424 → 425
424
Phaeophorbid a
↓
Phytol / „Chlorophyllase“
R. Willstätter, A.Stoll, Justus Liebigs Ann. Chem., 378, 18 (1910)
425 → 426
425
Phaeophytin a
↓
MeMgI (Grignard)
R. Willstätter, L. Forsén, Justus Liebigs Ann. Chem., 396, 180 (1913)
426
Chlorophyll a
Nummerierungsschemata des Chlorophylls
Chlorophyll a
H. Fischer et al.
Chlorophyll a
H. Scheer et al.,
Photochem. Photobiol., 43, 559 (1986)