Synthese substituierter Pyrrole via katalytische N- und C­–H-Alkylierung: Anwendung der „Borrowing Hydrogen“ und „HOT-CAT“ Strategien

Prof. Dr. Lukas Hintermann

Synthesen substituierter Heterocyclen erfolgten klassisch vor allem durch Kondensationsreaktionen. In den vergangenen Jahren sind Kreuzkupplungen zunehmend wichtig geworden, wobei auch C–H-Bindungen in den zugrunde liegenden Heterocyclen als Angriffspunkte in metallkatalysierten Kupplungsreaktionen dienen („C–H-Transformation“). Eine nachhaltige Form der C–H-Alkylierung verwendet Alkohole als Alkylierungsmittel; sie wurde bisher vor allem an Indolen untersucht (Abb. a, b, c).

Diese Reaktionen verlaufen wahrscheinlich via Dehydrierung des Alkohols zum Aldehyd, Kondensation, und Hydrierung des ungesättigten Zwischenprodukts (Abb. d). Weil Wasserstoff erst abgespalten und dann wieder angelagert wird, spricht man vom „borrowing hydrogen“ Prinzip (oder: „hydrogen autotransfer methodology“).

In frühesten Arbeiten von 1912 hat Hans Fischer eine C-Alkylierung von Pyrrolen mit Natrium- oder Kaliumalkoxiden in Alkoholen bei hohen Temperaturen beschrieben (Abb. e, f). Aus aktueller Sicht bietet sich eine mechanistische Interpretation im Rahmen der „borrowing hydrogen“ Chemie an (Abb. g).

Wir schlagen Arbeiten zur katalytischen Alkylierung von Pyrrolen mit Alkoholen nach dem „borrowing hydrogen“ Prinzip vor. Die Hans-Fischer-Alkylierung von Pyrrolen mit Alkoholaten soll in der Mikrowelle unter „HOT-CAT“ (HOmogeneous Thermal CATalysis) Bedingungen nachgearbeitet und erweitert werden. Der frühe Beitrag von Hans Fischer zur „borrowing hydrogen“ Technik soll experimentell erhärtet und durch eine Publikation gewürdigt werden. Mittels neuer Übergangsmetall-Katalysatoren möchten wir dann auch breiter verwertbare katalytische Synthesemethoden zur katalytischen Alkylierung von Pyrrolen mit Alkoholen entwickeln und bezüglich des Substratspektrums und der Positionsselektivität untersucht werden. Idealerweise würde eine breit anwendbare katalytische Alkylierungs-Methodologie für Pyrrole resultieren, die für die sequenzielle Synthese funktionalisierter Pyrrole verwertbar ist.

Die Relevanz des vorgeschlagenen Projekts ergibt sich erstens aus der Wichtigkeit von Pyrrol-Bausteinen in pharmakologischen Wirkstoffen und Naturstoffen. Zweitens sind „borrowing hydrogen“-Methoden ein aktuelles Forschungsgebiet im Bereich der Katalyse, wo Fortschritte in Teilgebieten (Pyrrole) von allgemeinem Interesse sind. Drittens kann durch den historischen Bezug ein Augenmerk auf die frühen Arbeiten Hans Fischers gerichtet werden.

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