IspDFaus Helicobacter pylori: Die Mevalonat-unabhängige Terpenbiosynthese als Wirkungsort neuer Medikamente

Dr. Boris Illarionov, Prof. Dr. Markus Fischer

Helicobacter pylori ist ein Bakterium, das sich in der Magenschleimhaut des Menschen ansiedelt und dadurch schwere Erkrankungen wie eine chronische Gastritis oder Magenkarzinome auslösen kann. Dabei sind in Industrieländern ca. 30 % der erwachsenen Bevölkerung mit H. pylori infiziert, in Entwicklungsländer sogar mehr als 50 %. Zur Bekämpfung sind verschiedene Therapiemöglichkeiten mit Antibiotika bekannt, doch ist die Anzahl der resistenten Stämme ansteigend. So sind beispielsweise bereits 32 % der H. pylori Stämme in Südtaiwan gegen Metronidazol, ein im Rahmen einer Triple-Therapie häufig eingesetztes Antibiotikum, resistent. Der Mevalonat-unabhängige Terpenbiosyntheseweg, der in H. pylori die einzige Terpen-Quelle ist, im menschlichen Organismus aber nicht vorkommt, bietet sich ideal als Wirkungsort für Entwicklung neuer Medikamenten gegen dieses Bakterium.

In dem von der Hans-Fischer-Gesellschaft unterstützen Projekt wurde das bifunktionale Enzym IspDF (katalysiert zwei Reaktionen aus dem Mevalonat-unabhängigen Biosyntheseweg) im High Troughput Screening gegen eine 103.000 Wirkstoffe umfassende Substanz-Bibliothek, mit dem Ziel Inhibitoren zu identifizieren, getestet. Dabei wurde ein optisches Enzym-Testsystem verwendet, wobei zunächst die IspD-Aktivität des Enzyms untersucht wurde. Die gefundenen Hemmstoffe wurden anschließend erneut überprüft, sodass letztlich 278 wirksame Stoffe identifiziert wurden. Die Hemmstärke dieser Gruppe wurde quantifiziert, wobei 29 % der Inhibitoren aus dieser Gruppe IC50-Werte unter 10 µM aufwiesen. Bemerkenswert war, dass unter diesen vielversprechendsten Wirkstoffen einige Vertreter spezifischen Strukturfamilien zugeordnet werden konnten.

Im Weiteren sollen nun die Inhibitoren mittels 13C-NMR überprüft und hinsichtlich des jeweiligen Wirkmechanismus weiter charakterisiert werden. Zusätzlich soll die Wirkung der Inhibitoren gegen das zweite Aktive Zentrum (IspF) analysiert werden.

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