Inaktivierung von Gliotoxin durch S-Methylierung: Struktur und Reaktionsmechanismus der Bis-thiomethyltransferase TmtA

Dr. Eva Huber

Aspergillus fumigatus ist ein weit verbreiteter filamentöser Schimmelpilz, dessen Sporen ubiquitär in der Luft vorkommen und täglich über die Atmung aufgenommen werden. Während das Immunsystem gesunder Menschen in der Lage ist diese abzutöten, keimen  sie bei immunsupprimierte Personen häufig in der Lunge aus. Die Hyphen und das Myzel des Pilzes verbreiten sich schließlich im ganzen Körper. Dieses als invasive Aspergillose bezeichnetes Krankheitsbild führt bei bis zu 90 % der Patienten zum Tode.

Einer der Virulenzfaktoren von A. fumigatus ist der immunsuppressiv und zytotoxisch wirkende Sekundärmetabolit Gliotoxin. Gliotoxin zählt zu den Epidithiodioxopiperazin-Verbindungen und besitzt eine reaktive transannulare Disulfidbrücke, die essentiell für seine Bioaktivität ist. In der Zelle wird die Disulfidbrücke durch das reduzierende Milieu gespalten, kann jedoch auch wieder reoxidiert werden, wobei reaktive Sauerstoffspezies entstehen und das Redoxgleichgewicht der Zelle gestört wird. Kürzlich wurde gezeigt, dass die reduzierte Form von Gliotoxin durch enzymatische Methylierung der Schwefelatome irreversibel inaktiviert werden kann. Der dadurch entstehende Metabolit Bis(methylthio)gliotoxin reprimiert die Biosynthese von Gliotoxin in einer Art Feedback-Mechanismus.

TmtA, das Enzym, das die zweifache S-Methylierung von Gliotoxin katalysiert, ist außerhalb des Gliotoxin-Genclusters kodiert. Die bisher bekannten wenigen S-Methyltransferasen führen nur eine Alkylierung durch und nutzen selten nicht-ribosomale Peptidgerüste als Substrate. Im Rahmen des von der Hans-Fischer-Gesellschaft geförderten Projektes wird deshalb eine strukturelle und mechanistische Charakterisierung von TmtA angestrebt.

Die Kommentarfunktion ist geschlossen.